Cagrilintide hè un peptide sinteticu chì imita l'azzione di l'amilina, una hormona secreta da u pancreas chì regula i livelli di glucose in sangue è l'appetite.Hè cumpostu di 38 aminoacidi è cuntene un ligame disulfuru.Cagrilintide s'unisce à i receptori di l'amilina (AMYR) è à i receptori di calcitonina (CTR), chì sò receptori di proteini G spressi in diversi tessuti, cum'è u cervellu, u pancreas è l'ossu.Attivendu sti receptori, cagrilintide pò riduce l'ingesta di l'alimentariu, abbassà i livelli di glucose in sangue è aumenta u gastru energeticu.Cagrilintide hè statu investigatu cum'è un trattamentu potenziale per l'obesità, un disordine metabolicu carattarizatu da un eccessu di grassu di u corpu è un risicu aumentatu di diabete, malatie cardiovascular è cancru.Cagrilintide hà dimustratu risultati promettenti in studii in animali è prucessi clinichi, dimustrendu una perdita di pisu significativa è un cuntrollu glucemicu migliuratu in i pazienti obesi cù o senza diabete di tipu 2.
Figura 1. Mudellu d'omologia di cagrilintide (23) ligata à AMY3R.(A) A parte N-terminale di 23 (blu) hè furmata da una a-helix anfipatica, profondamente intarrata in u duminiu TM di AMY3R, mentre chì a parte C-terminale hè prevista per aduttà una conformazione estesa chì unisce a parte extracellulare di l'AMY3R. receptore.(29,30) L'acidu grassu attaccatu à l'N-terminale di 23, i residui di proline (chì minimizzanu a fibrillazione), è l'amide C-terminale (essenziale per u ligame di u receptore) sò evidenziati in rapprisentazione di bastone.AMY3R hè furmatu da CTR (grigiu) ligatu à RAMP3 (proteina chì modifica l'attività di u receptore 3; aranciu).U mudellu strutturale hè stata creata cù e seguenti strutture di mudelli: una struttura cumplessa di CGRP (calcitonin receptor-like receptor; pdb code 6E3Y) è una struttura cristallina apo di a spina 23 (pdb code 7BG0).(B) Zoom up di 23 chì mette in risaltu u legame disulfuru N-terminale, un ponte di sali internu trà u residuu 14 è 17, un "motivu di zipper di leucina", è un ligame d'idrogenu internu trà i residui 4 è 11. (adattatu da Kruse T, Hansen). JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Sviluppu di Cagrilintide, a Long - Analogicu di l'amilina in azzione. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):11183-11194.)
Alcune di l'applicazioni biologiche di cagrilintide sò:
Cagrilintide pò modulà l'attività di i neuroni in l'ipotalamo, a regione di u cervellu chì cuntrola l'appetite è l'equilibriu energeticu (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Cagrilintide pò inibisce u focu di i neuroni orexigeni, chì stimulanu a fame, è attivate i neuroni anorexigeni, chì supprimenu a fame.Per esempiu, cagrilintide pò riduce l'espressione di neuropeptide Y (NPY) è agouti-related peptide (AgRP), dui peptidi orexigenic potenti, è aumentà l'espressione di proopiomelanocortin (POMC) è trascrizione regulata da cocaina è anfetamina (CART), dui peptidi anorexigeni, in u nucleu arcuate di l'ipotalamo (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Cagrilintide pò ancu rinfurzà l'effettu saziante di a leptina, una hormona chì signala u statu energeticu di u corpu.A leptina hè secreta da u tessulu adiposu è si lega à i receptori di leptina nantu à i neuroni ipotalamici, inibendu i neuroni orexigeni è attivendu i neuroni anorexigeni.Cagrilintide pò aumentà a sensibilità di i receptori di leptina è potentiate l'attivazione indotta da leptina di u trasduttore di signale è attivatore di a trascrizione 3 (STAT3), un fattore di trascrizzione chì mediate l'effetti di a leptina nantu à l'espressione genica (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .Questi effetti ponu riduce l'ingesta di l'alimentariu è aumentanu u gastru di energia, purtendu à a perdita di pisu.
Figura 2. Ingestione di cibo in ratti dopu l'amministrazione sottucutanea di Cagrilintide 23. (adattata da Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Sviluppu di Cagrilintide, un Analogue d'Amylin à Long-Acting. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):11183-11194.)
Cagrilintide pò regulà a secrezione di insuline è glucagon, duie hormone chì cuntrullanu i livelli di glucose in sangue.Cagrilintide pò impedisce a secrezione di glucagon da e cellule alfa in u pancreas, chì impedisce a produzzione eccessiva di glucose da u fegatu.Glucagon hè una hormona chì stimula a rottura di glucogenu è a sintesi di glucose in u fegatu, elevendu i livelli di glucose in sangue.Cagrilintide pò supprimà a secrezione di glucagon, liendu à i receptori di l'amilina è i receptori di calcitonina nantu à e cellule alfa, chì sò assuciati à e proteine G inibitori chì riducenu i livelli di l'adenosine monofosfatu ciclicu (cAMP) è l'influssu di calcium.Cagrilintide pò ancu potentiate a secrezione d'insulina da e cellule beta in u pancreas, chì aumenta l'absorzione di glucose da i musculi è u tessulu adiposu.L'insulina hè una hormona chì prumove l'almacenamiento di glucose cum'è glucogenu in u fegatu è i musculi, è a cunversione di glucose à l'acidi grassi in u tessulu adiposu, riducendu i livelli di glucose in sangue.Cagrilintide pò rinfurzà a secrezione di l'insuline da u ligame à i receptori di l'amilina è di i receptori di calcitonina nantu à e cellule beta, chì sò accumpagnati à e proteine G stimulatori chì aumentanu i livelli di cAMP è l'afflux di calcium.Questi effetti ponu abbassà i livelli di glucose in sangue è migliurà a sensibilità à l'insulina, chì ponu prevene o trattà a diabetes mellitus 2 (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Cagrilintide pò ancu influenzà a funzione di l'osteoblasti è l'osteoclasti, dui tipi di cellule chì sò implicati in a furmazione di l'osse è a risorzione.L'osteoblasti sò rispunsevuli di pruduce una nova matrice di l'osse, mentri l'osteoclasti sò rispunsevuli di scumpressà a matrice di l'osse vechja.L'equilibriu trà l'osteoblasti è l'osteoclasti determina a massa di l'osse è a forza.Cagrilintide pò stimulà a differenziazione è l'attività di l'osteoblasti, chì aumenta a furmazione di l'osse.Cagrilintide pò ligà à i receptori di l'amilina è i receptori di calcitonina nantu à l'osteoblasti, chì attivanu i viaghji di signalazione intracellulare chì prumove a proliferazione di l'osteoblasti, a sopravvivenza è a sintesi di matrice (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintide pò ancu aumentà l'espressione di l'osteocalcina, un marcatore di a maturazione è a funzione di l'osteoblasti (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintide pò ancu inibisce a differenziazione è l'attività di l'osteoclasti, chì diminuite a risorzione di l'osse.Le cagrilintide peut se lier aux récepteurs d'amiline et de calcitonine sur les précurseurs d'ostéoclastes, qui inhibent leur fusion dans les ostéoclastes matures (Cornish et al., 2015).Cagrilintide pò ancu riduce l'espressione di tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP), un marcatore di l'attività di l'osteoclastu è a resorption bone (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Questi effetti ponu migliurà a densità minerale di l'osse è prevene o trattà l'osteoporosi, una cundizione carattarizata da massa ossea bassa è risicu di frattura aumentatu (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
